Bionieuws

Gen & Micro

Puntmutatie maakte zikavirus gevaarlijk

Deze nieuwe test kan zika gemakkelijk onderscheiden van vier types van het denguevirus; met twee rode stippen is de uitslag positief voor zika. Foto: Nikolas Albarran en Jose Gomez-Marquez.

Slechts een puntmutatie in het zikavirusgenoom zorgde er in mei 2013 voor dat het virus afwijkingen aan het centrale zenuwstelsel van ongeboren kinderen ging veroorzaken. Dat concluderen Chinese onderzoekers 29 september in Science. Het verklaart waarom het relatief onschuldige zikavirus in de periode daarna plotsklaps veranderde in een wereldwijd gevreesd pathogeen.

Zikawoud
Alhoewel het zikavirus al in 1947 voor het eerst werd aangetroffen in een aap in het Zikawoud in Oeganda, bleef het decennialang een obscuur door muggen overgedragen flavivirus. Het was pas in 2016 dat de Wereldgezondheidsorganisatie zika mondiaal bestempelde als een gevaar voor de volksgezondheid, vooral doordat het virus onverwachts in verband werd gebracht met onder andere microcefalie, een aandoening waarbij de hersen- en schedelgroei van ongeboren kinderen stagneert.

Celdood
Het was tot nu toe echter onduidelijk hoe zika kon evolueren van een virus dat alleen sporadisch milde infecties veroorzaakt tot een virus dat ernstige neurale aandoeningen teweegbrengt. Daarom infecteerden de onderzoekers zowel muizenembryo’s als pasgeboren muisjes met een van drie moderne zikaviruslijnen uit 2015 of met een voorouderlijke lijn van Cambodjaanse afkomst uit 2010. De moderne viruslijnen bleken veel virulenter, wakkerden geprogrammeerde celdood van neuronen aan door het gehele muizenbrein, en veroorzaakten typische neuronale symptomen van microcefalie. Uiteindelijk overleefde geen enkele muis infectie met een moderne virusvariant, terwijl meer dan 80 procent infectie met de voorouderlijn te boven kwam.

‘De vraag waardoor zika opeens microcefalie ging veroorzaken, hangt al heel lang boven dit vakgebied’

De volgende stap was om de genetische oorzaak van de ellende bloot te leggen. Na genetische analyses en verschillende labexperimenten bleek vervanging van één aminozuur in het eiwit prM genoeg voor het zikavirus om zenuwschade te berokkenen. Dat tonen de biologen eerst in het laboratorium aan bij menselijke neurale voorlopercellen en vervolgens ook bij muizen. Het zenuwstelsel van muisjes geïnfecteerd met de zikavirusvariant met een gemuteerd prM-eiwit was veel heftiger aangetast dan die van muisjes die andere varianten kregen toegediend.

Eerste meldingen
Als klap op de vuurpijl weten de onderzoekers met evolutionaire analyses ook nog eens het ontstaan van de mutatie tot op de maand nauwkeurig te schatten: mei 2013. Deze schatting komt overeen met de eerste meldingen van zika-gerelateerde microcefalie en het syndroom van Guillain-Barré dat eveneens door zika kan worden uitgelokt. De variant dook waarschijnlijk het eerst op in Frans-Polynesië, stabiliseerde en verspreidde zich daarna over Amerika.

Niet allesverklarend
‘De vraag waardoor zika opeens microcefalie ging veroorzaken, hangt al heel lang boven dit vakgebied’, zegt de aan Wageningen Universiteit verbonden viroloog Gorben Pijlman. ‘Ze hebben nu heel systematisch de verantwoordelijke mutatie gevonden, een echte primeur. Toch mis ik dat ze niet het mechanisme hebben achterhaald; de studie blijft heel beschrijvend. Ook verklaart de mutatie niet waarom juist deze virusvariant epidemisch is geworden, microcefalie geeft het virus immers geen enkel voordeel. Ik vermoed juist dat andere mutaties de besmettelijkheid en overdracht door steekmuggen van het virus verhogen. De gevonden mutatie is dus zeker niet allesverklarend.’

Nieuwe test
In een afzonderlijke studie in Science Translational Medicine van 27 september doen wetenschappers een nieuwe diagnostische test voor zika uit de doeken. De test is naar eigen zeggen snel, goedkoop en gebruiksvriendelijk. Ook kan de test zika onderscheiden van vier subtypes van het denguevirus, waardoor de test uiterst betrouwbaar is voor een correcte diagnose.

Dit artikel verscheen 7 oktober in Bionieuws 16.