Bionieuws

Gen & Micro

‘Ik wil snappen wat er in een cel gebeurt’

Celbioloog en nu Spinozapremiewinnaar Anna Akhmanova: 'In ons vakgebied vloeien chemie, biologie en fysica samen'. Foto: NWO

De Utrechtse celbioloog Anna Akhmanova krijgt dit jaar een Spinozapremie voor haar onderzoek aan microtubuli. In 2014 sprak Bionieuws met haar over de complexe infrastructuur van cellen.

‘Celprocessen kun je een beetje vergelijken met een stad bouwen. Je hebt bouwstenen nodig, moet bepalen waar je huizen neerzet en zorgen dat die stenen er op het goede moment zijn. In cellen gebeurt dat allemaal door zelfassemblage, zonder architect of projectmanager. Ik wil graag precies snappen wat er in zo’n cel gebeurt’, zegt de Utrechtse celbioloog Anna Akhmanova (1967, Moskou). Begin februari publiceerde haar onderzoeksgroep twee nieuwe puzzelstukjes waarmee het functioneren van het celskelet beter begrepen kan worden. Over de stabilisatie en regulatie van microtubuli: buisvormige eiwitstructuren in cellen (Developmental Cell, 10 februari), en over een mechanisme waarmee motoreiwitten in staat zijn zulke microtubuli een gewenste kant op te buigen (Current Biology, 3 februari).


Celskelet
‘Het zijn nogal technische publicaties’, excuseert Akhmanova zich, ‘maar ze gaan wel over heel essentiële processen in onze cellen.’ Hoewel Russisch haar moedertaal is, legt ze geduldig in helder Nederlands uit waarom microtubuli zo belangrijk zijn. ‘Het celskelet is essentieel voor celdelingen, voor de celvorm en voor het transport in de cel. Een cel beschikt hiervoor over meerdere netwerken, waaronder een gebaseerd op actine en een op microtubuli. Wij kijken vooral naar microtubuli in zoogdierencellen’, begint Akhmanova.

Microtubuli kunnen ook aan de
de min-kant groeien


‘In wezen gaat het om een netwerk van eiwitdraden die zorgt voor organisatie en transport van celcomponenten. Ze vormen de infrastructuur van de cel en reguleren de verkeerstromen. Qua structuur zijn ze vrij simpel. Het zijn holle buisjes opgebouwd uit bolletjes van het eiwit tubuline. Zulke draden kunnen blijvend groeien en krimpen, heel anders dan ons skelet.’ De consensus was dat microtubuli in de cel slechts aan de plus-kant groeien en aan de min-kant alleen kunnen krimpen. ‘Van de plus-kant zijn al een hele reeks regulerende eiwitten bekend. Wij laten nu met live cell imaging en lasermicrochirurgie zien dat microtubuli ook aan de min-kant kunnen groeien en dat specifieke eiwitten hierbij een sleutelrol in spelen’, aldus Akhmanova.

Microtubili (rood) met daarvan de uiteinden zichtbaar gemaakt met GFP-Camsap3 (groen). Foto: Anna Akhmanova, Celbiology-UU.

Het zogeheten Camsap-eiwit, een afkorting van calmodulin-regulated spectrin-associated protein, reguleert de groei van microtubuli aan de min-kant. ‘Ze vormen een soort kapjes over de uiteinden en stabiliseren de microtubuli. Die krimpen dan niet meer, maar kunnen groeien.’ Akhmanova vertoont op haar laptop een filmpje waarbij de lasermicroscoop functioneert als een microchirurg. ‘De laser knipt microtubuli in twee stukken en je ziet ze dan eerst even krimpen en vervolgens weer groei. De oplichtende puntjes die je ziet zijn de Camsap-kapjes die we met fluorescentie zichtbaar maken’, licht Akhmanova toe. Vooralsnog is deze ontdekking vooral van belang voor fundamenteel onderzoek: er komen nieuwe eiwitten bij om groei van microtubuli te bestuderen. ‘We krijgen zo steeds meer zicht op de complexe infrastructuur van cellen’, aldus Akhmanova.

Motoreiwitten
De andere ontdekking die de onderzoeksgroep van Akhmanova deze maand publiceerde in Current Biology betreft een ander onderdeel van de cellulaire dynamica. Centraal hierbij staan zogeheten motoreiwitten als kinesine. ‘Die motoren zijn eigenlijk meer tweevoetige mannetjes, die zich met hun voetjes langs microtubuli kunnen bewegen. Zij slepen bijvoorbeeld kleine blaasjes met bouwstoffen stap voor stap langs een microtubulus’, legt Akhmanova uit. Ze toont hiervan een fascinerende simulatie die ook op YouTube staat. ‘Wij laten nu zien dat zulke motoreiwitten zich ook kunnen koppelen aan twee uiteinden van microtubuli en die kunnen buigen en omleiden. Het is deels experimenteel werk, gecombineerd met modellering. In ons vakgebied vloeien chemie, biologie en fysica samen.’

Transporten van meer dan een meter,
van je ruggenmerg tot het puntje van je teen

Zulke moleculaire mechanismen van het celskelet leveren meer inzicht in de celprocessen en hebben ook interessante biomedische toepassingen. ‘Kankermedicijnen, zoals taxol, grijpen aan op de microtubuli en leggen celdelingen stil. Ook bij veel neurologische aandoeningen, zoals alzheimer en ALS, spelen microtubuli een grote rol. Ze zorgen normaal gesproken dat het onderhoud en de energievoorziening van zenuwuitlopers als dendrieten en axonen op peil blijft. Bij axonen gaat het soms om transporten van meer dan een meter, van je ruggenmerg tot het puntje van je teen’, legt Akhmanova uit.

You Tube-filmpje waarin Anna Akhmanova haar onderzoeksveld toelicht.

Het is de twee onderzoeksgroepen van Akhmanova en collegahoogleraar Casper Hoogenraad flink voor de wind gegaan. Hun overstap in 2011 van Rotterdam naar het Utrechtse Departement Biologie dat net uit een reorganisatie kwam, zorgde destijds nog voor enige commotie. ‘Dat is nu wel voorbij, we hebben onze plaats gevonden’, constateert Akhmanova. Alleen al in 2013 haalden de Utrechtse celbiologen miljoenen euro aan Europese onderzoeksfondsen op. Hoogenraad kreeg een ERC Consolidator Grant van 2 miljoen euro, biofysicus Lukas Kapitein een ERC Starting Grant van 1,5 miljoen euro, en vlak voor kerst ontving Akhmanova samen met de nu Delftse biofysicus Marileen Dogterom een ERC Synergy Grant van maar liefst 7,1 miljoen euro. Akhmanova: ‘Met dat geld gaan we een “modelcel” bouwen waarin we de cellulaire organisatie willen nabootsen en manipuleren.’

Dit bericht verscheen in Bionieuws 3 van 15 februari 2014