Bionieuws

Gen & Micro

Griepvirus verandert continu van gedaante

Het oppervlakte-eiwit van griepvirussen verandert tijdens de zoektocht naar een gastheercel vijf tot tien keer per seconde van vorm. Dat demonstreren Amerikaanse en Duitse onderzoekers 28 juni in Cell door de structurele veranderingen van hemagglutinine voor het eerst in real time te visualiseren. Het griepvirus blijkt daarmee een stuk dynamischer dan gedacht, een volgens de onderzoekers belangrijk gegeven voor zowel vaccinontwikkeling als het beter doorgronden van andere virussen als ebola, hiv en sars.

Onomkeerbaar
Het mechanisme waarmee griepvirussen cellen infecteren staat al decennialang model voor een veel breder scala aan virussen. Het oppervlakte-eiwit hemagglutinine hecht zich daarbij, als een sleutel in een slot, aan suikermoleculen van de beoogde gastheercel. Om te kunnen fuseren ondergaat hemagglutinine vervolgens drastische driedimensionale veranderingen, een onomkeerbaar proces.

‘Envelopeiwitten zijn altijd beschreven als een ouderwetse muizenval, klaar om dicht te vallen na interactie met het doeleiwit’, vertelt James Munro in een persbericht. ‘Het mechanisme is alleen nog nooit direct waargenomen, terwijl het algemeen geaccepteerd is dat elk oppervlakte-eiwit maar één kans heeft om zijn val te laten vallen.’

Vormveranderingen
Munro en zijn collega’s visualiseerden daarom in real time de vormveranderingen van individuele hemagglutininemoleculen met een geavanceerde visualisatietechniek: single molecule fluorescence resonance energy transfer, ofwel smFRET. Hiermee konden ze op nanoschaal de afmetingen binnen een enkele molecuul nauwgezet in kaart brengen, terwijl de eiwitten op zoek zijn naar een cel om te infecteren. Hemagglutinine blijkt daarbij een stuk dynamischer dan gedacht: tijdens zijn zoektocht kan het eiwit zich wel vijf tot tien keer per seconde ont- en opvouwen.

De onderzoekers denken dat deze continue afwisseling van conformaties de kans op binding met een gastheercel en op infectie vergroot. Vooral de omkeerbaarheid van zijn vorm zou het eiwit beschermen tegen permanentie en premature vormveranderingen, bijvoorbeeld wanneer het zich per ongeluk klaarmaakt voor een fusie met een niet aanwezige gastheercel.

'Dat ook de eiwitten van het influenzavirus zo dynamisch zijn is toch wel verrassend.'

‘Het is een mooi stuk werk, met weer nieuwe inzichten in de structuur van hemagglutinine’, zegt Xander de Haan, viroloog aan de Universiteit Utrecht. ‘Van andere oppervlakte-eiwitten, bijvoorbeeld van hiv, was het dynamische karakter al bekend, maar dat ook de eiwitten van het influenzavirus zo dynamisch zijn is toch wel verrassend.’

Instabiel

Toch blijft het volgens De Haan voorlopig vooral bij een fundamentele ontdekking. ‘Betere vaccins zie ik hier niet een-twee-drie uit ontstaan. De originele pre-fusievorm van hemagglutinine zal denk ik toch het belangrijkste target blijven. Maar mogelijk kunnen de intermediaire structuren wel targets zijn van nieuwe antivirale middelen. Zo heeft bijvoorbeeld het respiratoir syncytieel virus, onder andere betrokken bij luchtweginfecties, een zeer instabiel oppervlakte-eiwit. Tijdens het inactiveren van het virus voor vaccins gaan de eiwitten in een verkeerde stand staan en dus moeten ze eigenlijk al daarvoor gestabiliseerd worden. Mogelijk zijn dergelijke processen ook van belang bij influenza.’

Dit artikel verscheen 7 juli in Bionieuws 12