Bionieuws

Gen & Micro

Genduplicaties vergrootten het menselijk brein

De letterlijk grote hersenen (cerebrum) van de mens zijn mogelijk een gevolg van delicate genduplicaties in onze evolutie. Foto: RUG

Duplicaties en deleties van zogeheten Notch2nl-genen zijn de mogelijke motor achter de evolutie van het grote menselijk brein.

‘We hebben nu genoeg bewijs bij elkaar verzameld om de smoking gun aan te wijzen. Ruim vijf jaar geleden was ik als postdoc in de Verenigde Staten al betrokken bij de identificatie van Notch2nl-genen, die een sleutelrol spelen in de ontwikkeling van neurale stamcellen in de menselijke hersenschors. We hebben er hard aan gewerkt en leggen nu al onze bewijzen op tafel.’ Dit zegt genoomonderzoeker Frank Jacobs die sinds 2014 een lab leidt aan de Universiteit van Amsterdam. Hij is een van de leidende auteurs van een Cell-publicatie die stelt dat duplicaties en aanpassingen in Notch2nl-genen de snelle vergroting van de hersenen in de menselijke evolutie verklaren. De publicatie verscheen 31 mei, gelijktijdig met een studie van een Belgische onderzoeksgroep die eveneens experimenteel laat zien dat expressie van Notch2nl-genen kan leiden tot uitbreiding van neuronen in de humane hersenschors.

‘Het gelijktijdig back-to-back publiceren is afgesproken werk, maar verder hebben we niet al te veel afgestemd. We ontdekten een paar jaar geleden dat de Belgische groep ook op het spoor van Notch2nl-genen en het afrijpen van neuronen zat. Het is mooi te zien dat de studies elkaar nu vooral aanvullen. Er is wel enige overlap en er zijn ook verschillen in inzicht, maar samen staan we wel sterker’, meent Jacobs. Kern van beide studies is dat drie bijna identieke genen van de Notch2nl-familie mogelijk betrokken zijn bij de evolutionaire vergroting van de hersenen, en ook bij ernstige neurologische aandoeningen. De betrokken genen zijn oude bekenden en afgeleid van de Notch-genen waarvan honderd jaar geleden al is vastgesteld dat ze bij fruitvliegen inkepingen – notches – in de vleugels veroorzaken. Inmiddels is bekend dat Notch-signaalstoffen en -receptoren bij alle meercelligen een belangrijke rol spelen in de embryonale ontwikkeling en de differentiatie van neuronen.

Humane hersenschorscellen zichtbaar gemaakt. Foto: Suzuki et al, Cell

De Notch2nl-genen die zo’n belangrijke rol spelen bij de menselijke hersenontwikkeling liggen op chromosoom 1. ‘Een deel van dat chromosoom was fout in kaart gebracht in het humane referentiegenoom. Dat heeft iedereen lang op een dwaalspoor gezet, maar sinds 2013 weten we dat er drie Notch2nl-genen actief zijn’, aldus Jacobs. Dat komt door duplicaties die al zijn opgetreden in de gemeenschappelijke voorouder van mensen, chimpansees en gorillas. Die duplicaties zijn niet compleet, en bij mensapen zijn het niet-functionele pseudogenen. Alleen in de lijn naar mensen zijn die gedupliceerde genen netjes herschreven en functioneel werkzaam, legt Jacobs uit.

Boven: Primatenstamboom met daarin aangegeven wanneer de duplicaties in Notch2-genen ontstonden en de menselijke voorouders drie versies (A, B & C) van het Notch2nl-gen kregen. Onder: Van links naar rechts schedels van een chimpanzee, Neanderthaler en mens met daarin de hersengrootte zichtbaar gemaakt. Illustratie: Fiddes et al, Cell.

Het genetisch spoor is geanalyseerd aan de hand van genomen van mensen, mensapen en ook van de uitgestorven neanderthaler en denisovamens. In experimenteel onderzoek met neurale stamcellen en organoïden van muizen en mensen is aangetoond dat expressie van Notch2nl-genen specifiek de afrijping van neuronen in de hersenschors vertraagt. ‘Dat biedt gelegenheid voor extra celdelingen, en slechts één celdeling meer betekent in principe al een verdubbeling van het weefsel’, aldus Jacobs. Aanvullend bewijs komt uit genetische analyses bij patiënten met neurologische aandoeningen, waarbij sprake is van een deletie of juist extra duplicatie van een Notch2nl-gen met een groot effect op het hersenvolume. Deleties zijn hierbij geassocieerd met microcefalie en autisme, terwijl extra duplicaties geassocieerd zijn met macrocefalie en schizofrenie. Jacobs: ‘Hersenvergroting is een evolutionaire innovatie, maar het optreden van deze syndromen toont dat het ook een kwetsbare weg is’.

‘Hersenvergroting is een
evolutionaire innovatie, maar
ook een kwetsbare weg’

De niet bij de Cell-publicaties betrokken paleo-antropoloog Fred Spoor van het Center for Human Evolution Research in Londen en het Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig spreekt in een korte reactie van ‘interessante publicaties’.

Dit artikel verscheen in Bionieuws 10 van 2 juni 2018.