achtergrond
De prijs van het biotech-succes
Recombinant-DNA medicijnen redden levens, maar zijn ook duur. En hoewel veel patenten de laatste jaren verlopen, komen goedkope generieke varianten voorlopig niet beschikbaar.
Door Arno van ‘t Hoog
© bionieuws
De recombinant-DNA revolutie viert haar dertigjarige jubileum. In 1970 ontdekte Herb Boyer dat bacteriën zich verdedigen tegen virussen door middel van restrictie-enzymen, die het virus-DNA in stukken knippen.Twee jaar later lukt het om op die manier DNA van een virus met dat van een bacterie te combineren. Twee onderzoekers, Paul Berg en Stanley Cohen, realiseren zich dat op dezelfde manier ook genen van andere soorten in een bacterie kunnen worden gebracht, waardoor de bacterie nieuwe eiwitten zou gaan produceren.
Dat was in feite de conceptuele geboorte van de recombinante medicijnen. Als eerste kwam in 1982 recombinant insuline op de markt. In 1985 volgde recombinant groeihormoon (Protropin van Genentech). Tegelijkertijd werd een hele reeks interferons en interleukines onderzocht, die op enkele uitzonderingen na nooit door de klinische proeven zijn gekomen. Interferon wordt momenteel vooral toegepast als middel bij de behandeling van chronische hepatitis, bepaalde vormen van leukemie en multiple sclerose.
Kostprijs
In de jaren negentig groeide het aantal biotechmedicijnen verder, bijvoorbeeld met eiwitten en hormonen die van invloed zijn op de vorming van bloedcellen. EPO, dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert – ook bij frauderende topsporters – is daarvan de bekendste. Het is op dit moment zelfs het best verkopende biotechmedicijn ter wereld met een omzet van 9 miljard dollar in 2003. Maar liefst vier van de tien best verkopende biotechtmedicijnen zijn varianten van EPO.
Inmiddels zijn er 73 recombinante biotechmedicijnen op de markt, en bijna tachtig bevinden zich nog in klinische trials. Daarmee werd in 2003 wereldwijd een omzet van ruim 32 miljard dollar behaald. Naast EPO zijn andere goed verkopende middelen Neupogen en Neulasta, beiden een vorm van G-CSF, een hormoon dat de vorming van witte bloedcellen stimuleert. Vooral bij chemotherapie of na een beenmergtransplantatie bekort dit middel de herstelperiode. Een andere nieuwe topper is Enbrel, een recombinante vorm van Tumor Necrosis Factor, die wordt toepast bij bepaalde vormen van reuma. Naar verwachting zal Enbrel in 2010 met 4,5 miljard omzet tot het best verkopende biotechmedicijn uitgroeien. De producent van het middel, Amgen, is in 2010 goed voor een kwart van de wereldomzet in recombinante medicijnen, die dan totaal 52 miljard dollar omvat.
Overigens blijken de twaalf best verkopende middelen in 2010 verantwoordelijk voor bijna tweederde van de totale omzet. Met een paar blockbusters kan een bedrijf dus grote winsten behalen.
Dat wijst gelijk op een ander aspect van biotechmedicijnen: de hoge kostprijs. Het onderzoek, de ontwikkelingsduur en de validatie van het productieproces maken de medicijnen uiteindelijk bijzonder prijzig. Een jaar behandeling met Enbrel kost bijvoorbeeld 12.000 dollar, en dan te bedenken dat reuma een chronische ziekte is. En het recent toegelaten Xigris van Eli Lilly, een middel tegen sepsis – levensbedreigende ontstekingsreactie – kost rond de 8000 dollar per dosis.
Nieuwe, dure biotechmedicijnen leggen een steeds groter beslag op de toch al oplopende uitgaven voor ziektekosten. Een oplossing voor het terugdringen van de kosten is het beschikbaar komen van generieke biotechmedicijnen. Zodra patenten aflopen kunnen andere fabrikanten een middel namaken en tegen lagere kostprijs op de markt brengen. Bij gangbare geneesmiddelen kan dat vijfentwintig tot vijftig procent schelen in de kostprijs. Van een tiental producten is de de voorbije jaren het patent verlopen, bijvoorbeeld op een vorm van recombinant insuline (Humulin van Eli Lilly), groeihormoon (Nutropin van Genentech) en EPO (Procrit van J&J).
Maar tot op heden is er nog geen enkel generiek biotechmedicijn op de markt gekomen. De belangrijkste reden daarvoor is het ontbreken van wet- en regelgeving. In de Verenigde Staten worstelt de FDA met de vraag hoe de toelating van generieke biotechmedicijnen moet worden getoetst.
Want, zo stellen de patenthoudende biotechproducenten, bij chemisch gesynthetiseerde medicijnen kunnen uitgebreide analyses sluitend aantonen dat het kopie dezelfde samenstelling heeft als het origineel. Daarmee kunnen kostbare en tijdrovende klinische proeven achterwege blijven. Maar van complexe eiwitten is bekend dat veranderingen in de celkweekomstandigheden en zuivering van invloed is op de samenstelling van het product, zoals glycosylering. Analyses in het lab kunnen het effect van die verschillen nooit met zekerheid bepalen, stellen de grote biotechbedrijven. Zonder klinische proeven geen garanties over veiligheid en werkzaamheid.
Bij biotechmedicijnen ‘is het productieproces het product’ luidt de bekende slogan in de discussie over generieke biotechmedicijnen. De producenten van generieke middelen erkennen dat het kopiëren van een biotechmedicijn veel complexer en duurder zal zijn dan een chemisch gesynthetiseerde pil. Wie een cellijn wil laten groeien heeft een veel duurdere fabriek nodig dan in de reguliere organische synthese.
Maar complex is niet onmogelijk, stellen generieke producenten. Als biotechproducenten hun productieproces aanpassen hoeven ze ook geen nieuwe klinische proeven te doen, en zijn labtests voldoende. In Europa zijn daarvoor, op verzoek van de biotechbedrijven, zelfs aparte regels opgesteld.
De biotechbedrijven die hun patenten zien verlopen doen hun best om de lucratieve medicijnen met lobbywerk en patentrechtzaken te verdedigen. De gedachte dat generieke producenten het makkelijker zullen krijgen in de toelatingsprocedure, ontlokte bij Genentech’s topbestuurder Rob Garnick: ‘Sure, when pig’s fly’. De biotechindustrie heeft in ieder geval geen financieel belang om de huidige patstelling snel te doorbreken. De herhaalde klacht aan het adres van de FDA, dat ze altijd te traag en te streng is in de besluitvorming, werkt nu in het voordeel. Het kan daardoor nog enige jaren duren voordat goedkopere biotechmedicijnen beschikbaar komen.
Herrera, S. (2004), Nature Biotechnology 22 (11): 1343.
Pavlou, A.K. & Reichert, J.M. (2004) Nature Biotechnology 22 (12): 1513.